藥物介紹：Everolimus

腎臟癌（kidney cancer）約佔成人惡性腫瘤2-3%，其中85%為腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC），依組織型態區分為以下類型：明亮細胞型（clear renal-cell type），約佔腎細胞癌之80-85%；乳突細胞型（papillary-cell type）為10-15%；其他較少見的包括chromophobe及Bellini duct腎細胞癌。

腎臟癌好發於老年，男性較多。某些因子可能與腎臟癌的發生有關，另外吸煙、肥胖、高血壓及後天性腎囊腫等患者有較高發生率。多數腎臟癌早期並沒有任何症狀，大多經定期健康檢查發現，且仍侷限在腎臟本體的早期腎細胞癌，以手術治療為主。晚期手術無法切除或轉移性腎細胞癌，使用化學治療及放射線治療效果不好，預後也不佳。過去主要是依賴細胞激素（cytokines），如干擾素（interferon-α）或白介素（interleukin-2）的免疫治療。近年來，腎細胞癌的標靶治療藥物有許多突破，已逐漸成為轉移性腎細胞癌的治療選擇，而everolimus則屬其中之一。Everolimus於2009年FDA核准用於治療晚期腎細胞癌，2010年4月衛生署核准用於曾使用sunitinib或sorafenib治療失敗之晚期腎細胞癌病患。

作用機轉

Everolimus是一抑制mTOR（mammalian Target of Rapamycin）蛋白的口服標靶藥物， mTOR蛋白大小為289 kDa，是一種激酶（serine/threonine kinase），普遍存在於哺乳類動物細胞，對於細胞分化、能量代謝、血管增生有著重要的調節作用，其主要功能為細胞增生訊號之傳遞及細胞週期的進行。如圖一所示，mTOR蛋白接收來自上游PI3K/AKT途徑的刺激，當mTOR蛋白活化後，可以帶動下游一系列的細胞訊息傳遞，進一步促使細胞產生分化或血管生成。在正常細胞中，血管增生的機制受到VHL（von Hippel-Lindau）蛋白的調控，而在腫瘤細胞，這樣的調節機制失去了平衡，導致腫瘤細胞不正常的增生及分化不良。Everolimus的作用機制為藉由抑制mTOR蛋白，進一步抑制腫瘤細胞生長、血管增生及代謝功能，達到減緩腫瘤細胞生長、擴散或凋亡。

藥物動力學/藥物交互作用

Everolimus口服吸收快速，服用後1-2小時即達血中最高濃度。給予單一劑量5-10毫克時，Cmax呈線性分佈；超過20毫克時，則Cmax之上升未與劑量呈線性關係。而AUC則在5至70毫克之間呈線性分佈。高脂肪飲食會降低AUC及Cmax，然而，食物對於吸收後濃度-時間曲線無明顯影響。每日給予固定劑量，血中濃度在兩周內即可到達穩定狀態，平均半衰期約為30小時。在健康受試者，血漿蛋白結合率約74%，另外動物（大鼠）實驗中，everolimus則有穿透血腦障壁（blood-brain barrier）之特性。

Everolimus是CYP3A4及P-glycoprotein（PgP）的受質，主要經肝臟CYP3A4代謝，因此與具有抑制CYP3A4 活性的藥物（如：clarithromycin、erythromycin、ketoconazole、itraconazole）併用，均會增加everolimus的血中濃度，例如：併用ketoconazole時，everolimus的Cmax與AUC分別增加3.9和15倍。反之，具促進或誘導CYP3A4活性的藥物（如：dexamethasone、phenytoin、phenobarbital、carbamazepine 和rifampicin），則會使everolimus 血中濃度降低，例如：併用rifampicin時，everolimus之AUC與Cmax分別降低了64及58%。值得注意的是，與everolimus同為CYP3A4受質的HMG-CoA還原酶抑制劑atorvastatin或pravastatin（非CYP3A4受質），臨床藥動學的交互作用均不顯著。

建議劑量

Everolimus目前核准用於曾使用sunitinib或sorafenib治療失敗之晚期腎細胞癌，是晚期腎細胞癌的第二線標靶藥物。建議每日給予10毫克，於固定時間服用一次，須以整杯水吞服藥物，不可咀嚼或咬碎。未有實驗證明everolimus用於兒童之安全性及有效性；老年人或腎功能不全患者不需調整劑量；對於中度肝功能不全（Child-Pugh B），則建議劑量調降至每日5毫克，重度肝功能不全（Child-Pugh C）因尚無相關資料，因此不建議使用。

臨床療效

在一項跨國、多中心、隨機、雙盲設計的第三期臨床試驗（RECORD-1 Trial），收錄了416名晚期腎細胞癌患者（曾接受sunitinib、sorafenib，甚至兩種藥物的連續治療，但癌症仍持續惡化），此試驗之分析結果顯示，使用everolimus每日10毫克，可以降低67%疾病惡化之風險；而服用everolimus之病人相較於僅使用基本支持療法的安慰劑組，其無疾病惡化存活期（progression-free survival，PFS）有明顯差異，分別是4.9個月及1.9個月。研究顯示，使用everolimus讓病患有25%的機率，使無疾病惡化存活期延長至10個月；進一步分析發現，無論是預後好或較差族群，在使用everolimus後皆可降低疾病惡化風險。

圖一、Everolimus於PI3K/AKT/mTOR pathway中的作用位置。轉摘至Nat Rev Drug Discov. July 2009, vol.8 : 535-6.

副作用

常見副作用為口腔炎（44%）、皮疹（33%）、疲勞（30%）。因為everolimus 有抑制細胞分化作用及影響細胞代謝功能，因此在血液學方面，可能出現血紅素、嗜中性球、淋巴球及血小板等減少的現象，易造成貧血、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症及高血糖。Everolimus同時具有免疫抑制的特性，因此病患可能出現感染，特別是伺機性病原菌，局部或全身性感染都可能發生。此外，在臨床試驗中亦有病患呈現血清肌酸酐升高的現象，但大多程度輕微，建議定期監測腎臟功能，包括血中尿素氮（BUN）或血清肌酸酐，見圖二。

注意事項

1.非感染性肺炎是sirolimus衍生物（包括everolimus以及temsirolimus）引起的典型不良反應之一。約有14%服用everolimus的病患會出現非感染性肺炎的症狀。若病患產生呼吸病癥如缺氧、肋膜積水、咳嗽或呼吸困難，且排除傳染性、腫瘤與其他因素，應考慮是否為非感染性肺炎。建議病患於發生呼吸症狀或呼吸症狀惡化時，應盡速與醫師聯繫。
2.目前尚未針對孕婦進行足夠且控制良好之研究，然而，根據藥物作用機轉，孕婦使用everolimus可能對胎兒造成傷害，在動物試驗中，藥物可輕易分泌至大鼠乳汁中，因此懷孕及哺乳婦女不建議使用。

結論

近年來，對於晚期或轉移性腎細胞癌的治療有很大的進展，mTOR抑制劑則是其中之一。病人對這類標靶藥物之副作用較能忍受（口腔炎、疲勞等），而嚴重副作用發生的機率較其他類標靶藥物低，且mTOR抑制劑是一新穎的抗癌機轉，對於多種抗癌藥物合併這類藥物的可能性，使得mTOR抑制劑成為未來抗癌標靶藥物治療的新選擇。

圖二、跨國、多中心、隨機、雙盲設計的第三期臨床試驗中（RECORD-1 Trial），對照組（EVE）及安慰組（PL）發生副作用的機率。轉摘至 Drugs 2009, 69（15）: 2115-24.

參考文獻

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3.Atkins, et al. Everolimus : Fresh from the pipeline. Nat. Rev. Drug Discov. 2009; vol. 8 : 535-6.
4.Novartis Pharmaceuticals Corporation. Everolimus (Afinitor®) package insert. East Hanover, NJ: Novartis Pharm. Corp. July 2011.
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