肝素無法阻止血栓範圍擴大的原因

UPTODATE資料庫指出：使用肝素（heparin）的缺點之一是肝素會降低去活化凝血酶（thrombin）與纖維蛋白（fibrin）結合，或凝血因子Xa與活化血小板結合的能力，反倒使得血栓範圍擴大，到底是什麼樣的機轉造成此現象的產生呢？

抗凝血劑肝素的作用機轉為與抗凝血酶III （antithrombin III）結合後增加抗凝血酶的作用，進而使凝血酶去活化、失去作用，使纖維蛋白原（fibrinogen）無法轉化為纖維蛋白，達到抗凝血的作用。

然而，研究顯示凝血酶與纖維蛋白結合會對肝素-抗凝血酶Ⅲ之抑制作用產生抗性(1)。凝血酶透過切割纖維蛋白原胜肽末端片段A與B （fibrinopeptides A and B）使纖維蛋白原轉化成不溶解的纖維蛋白(2)，透過其催化絲胺酸（serine）位點來吸附纖維蛋白(3)。因為凝血酶上的肝素結合位置被纖維蛋白所佔據，使得與纖維蛋白結合的凝血酶不受肝素所抑制。同時，結合於纖維蛋白的凝血酶與外部溶液慢慢達到平衡，使凝血酶對血塊外的肝素反應缺缺。

上述的現象可以解釋為何肝素對於在溶解冠狀動脈血栓後，其抑制靜脈栓塞擴散與防止再栓塞的能力是有限的。從動物實驗中早知針對預防頸靜脈血栓形成，使用高濃度肝素的效果只有50%(4)。再者，以下肢深層靜脈栓塞病患之維持抗凝血療程進行觀察，當給予5到14天的肝素，仍有29-47%的患者出現血塊範圍擴大的現象(5)，皆表示肝素治療的局限性。

因此，長期或高劑量給予肝素會導致抗凝血酶Ⅲ活性降低，反倒增加栓塞之危險，防止這問題的發生可以選用低劑量之肝素治療、或新型抗凝血劑。

參考資料：

(1) Hogg, P. J., and C. M. Jackson. 1989. Fibrin monomer protects thrombin from inactivation by heparin-antithrombin III: implications for heparin efficacy. Proc. Natd. Acad. Sci. USA. 86:3619-3623.

(2) Blomback, B., B. Hessel, D. Hogg, and L. Therkildsen. 1978. A two-step fibrinogen-fibrin transition in blood coagulation. Nature (Lond.). 275:501-505.

(3) Vali, Z., and H. A. Scheraga. 1988. Localization of the binding site on fibrin for the secondary binding site ofthrombin. Biochemistry. 27:1956-1963.

(4) Boneu, B., M. R. Buchanan, J. F. Cade, J. Van Ryn, F. F. Fernandez, F. A-. Ofosu, and J. Hirsh. 1985. Effects ofheparin, its low molecular weight fractions and other glycosaminoglycans on thrombus growth in vivo. Thromb. Res. 40:81-89.

(5) Lagerstedt, C. I., B. 0. Fagher, U. Albrechtsson, C. G. Olsson, and B. W. Oqvist. 1985. Need for long-term anticoagulant treatment in symptomatic calf-vein thrombosis. Lancet. i:5 15-518.