xabepilone：轉移性或局部性晚期乳癌治療新選擇

壹、前言

根據衛生署國民健康局統計資料顯示，乳癌為我國女性癌症排名第一位，好發平均年齡以45-49 歲為最高，且有部分乳癌患者會出現轉移情形。目前用以治療轉移性乳癌的藥品包括蒽環黴素類（anthracyclines，例如： doxorubicin 、epirubicin 、or pegylated liposomal doxorubicin 等）、紫杉烷類（taxanes，例如：paclitaxel、docetaxel）、與capecitabine…等，雖然在治療初期可見到腫瘤對藥品的敏感度，但後來發現腫瘤對某些化療藥品逐漸產生抗藥性，因此，醫界期待可以研發出不同作用機轉的抗腫瘤藥品。

貳、蒽環黴素和紫杉烷類藥品之抗藥性機轉

使用蒽環黴素和紫杉烷類化學治療藥品發生抗藥性的主要原因包括：
1) βIII tubulin 異構物的過度表現而造成紫杉類化學治療藥品無法有效作用。
2) 多重抗藥性蛋白質（multiple drug resistance protein, MDR）包括 P-glycoprotein（P-gp）及MRP-1（ multidrug resistance-associated protein）的輸液幫浦表現將化學治療藥品由細胞中排出。

參、Ixabepilone 用於轉移性或局部性晚期乳癌之簡介

一、作用機轉
Ixabepilone 是一種由黏液細菌（ myxobacterium ） 與纖維堆囊菌（Sorangium cellulosum）半合成製造出的epothilones類抗腫瘤藥品，它與紫杉類化學治療藥品作用不同之處在於ixabepilone化學結構上具有16元素的巨環，可以有彈性的結合在
tubulin異構物上，阻止癌細胞去聚合作用，使癌細胞複製受到阻斷而死亡。另外，ixabepilone並不像蒽環黴素和紫杉烷類化學治療藥品一樣會受到多重抗藥性蛋白質的輸液幫浦表現而使在細胞內抗腫瘤藥物濃度下降，因此，2007年10月16日美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）核准通過可用於治療對nthracycline和taxane有抗藥性或對taxane有抗藥性又不能接受進一步anthracycline治療的轉移性或局部性晚期乳癌，這對轉移性或局部性乳癌患者帶來了新的治療選擇。

二、臨床試驗結果
Ixabepilone目前仍沒有長時間的研究被發表， 但已有幾篇評估ixabepilone治療效果的研究出爐。在一個大型第三期臨床試驗（CA163-046）中比較了合併使用ixabepilone（ 40mg/m2 ） 及capecitabine （ 2000 mg/m2）或單獨使用capecitabine（2500 mg/m2）對anthracycline和taxane有抗藥性的轉移性或局部性晚期乳癌的治療效果，結果顯示合併使用ixabepilone及capecitabine可降低25%中位疾病無進展存活期（median progression-free survival, median PFS）的風險median PFS, 5.8個月vs 4.2個月; hazard ratio, 0.75; P=.0003），且對整體反應率（overall response rate, ORR）有明顯的提昇（ORR, 35% vs 14%; P<.0001）。而另一個同樣使用ixabepilone （ 40mg/m2 ） 及capecitabine （ 2000 mg/m2）或單獨使用 capecitabine（2500 mg/m2）治療對anthracycline和taxane有抗藥性的轉移性或局部性晚期乳癌來評估治療後中位存活期（median overall survival）的臨床試驗結果顯示合併使用ixabepilone及capecitabine與單獨使用capecitabine的中位存活期分別為12.9個月跟11.1個月，在統計學上並沒有顯著的差異。

在不同族群方面，一個綜述性文章中提到， 使用ixabepilone 及capecitabine合併療法來治療三陰性（ triple-negative ， 即ER/PR/HER2-negative）轉移性乳癌比單一使用capecitabine有較好的整體反應率（31 vs. 15%）、疾病無進展存活期（4.2個月vs. 1.7個月; hazard ratio,0.63 [0.52–0.77]）及存活期（10.3個月vs. 9.0 個月; hazard ratio, 0.87 [0.71–1.07]）6。而安全性部分，一個研究對象為華人婦女的臨床試驗證實了將ixabepilone及capecitabine合併使用治療對anthracycline和taxane有抗藥性的轉移性或局部性晚期乳癌的相對安全性。

三、適應症
目前衛生署核准ixabepilone（IXEMPRAÒ）輸入使用。適應症為ixabepilone合併capecitabine適用於治療對anthracycline和taxane治療有抗藥性，或對taxane有抗藥性又不能接受進一步anthracycline治療的轉移性或局部晚期乳癌患者1。建議劑量為40 mg/m2靜脈輸注3-6小時，每3週給藥一次；如果體表面積（Body Surface Area, BSA）大於2.2 m2 的病患，最多用體表面積（BSA）2.2 m2來計算劑量；每次給予靜脈輸注前1小時要先給予前置處理藥物H1拮抗劑和H2拮抗劑；另外對曾發生輕微過敏反應的病患要再給予corticosteroids。

四、劑量調整
(一)肝功能不良：
1.單獨使用ixabepilone：
當AST or ALT≦10倍正常值上限並且bilirubin≦1.5倍正常值上限時，劑量降低至32 mg/m2。
當AST or ALT≦10倍正常值上限並且bilirubin＞1.5倍或≦3倍正常值上限時，劑量降低至20~30mg/m2 (先給予20 mg/m2，視病情增加至30mg/m2) 。
當AST or ALT＞10倍正常值上限並且bilirubin＞3倍正常值上限時，禁止使用。
2.併用capecitabine：
當AST or ALT＞2.5倍正常值上限或bilirubin＞1倍正常值上限時，禁止使用。
(二)發生毒性時之劑量調整如表一：
表一、使用ixabepilone發生毒性時之劑量調整

註、毒性依照美國國家癌症研究所（NCI）不良事件通用術語標準（CTCAE v3.0）
分級

五、藥物動力學與交互作用
藥物動力學方面，ixabepilone通常在3小時輸注結束時達到最高血中濃度，主要在肝臟內經由CYP3A4途徑進行氧化代謝，末端排除期大約是52小時。
在藥物交互作用方面，由於ixabepilone主要經由肝臟CYP3A4代謝， 因此併用CYP3A4 的誘導劑rifampin時會使ixabepilone AUC比單用ixabepilone時減少43％；如併用抑制劑ketocozazole時則會使ixabepilone AUC比單用ixabepilone時增加79％；因此，無論是併用CYP3A4的誘導劑或抑制劑時皆可能會影響ixabepilone的血中濃度，需多加注意。

六、不良反應
Ixabepilone 常見藥品不良反應包括：周邊神經病變（約63 %）、禿頭（約48 %）、噁心（約42 %）、嘔吐（約29 %）、粘膜炎（約29 %）、腹瀉（約22 %）、白血球減少（第3 級36 %、第4 級13 %）、嗜中性白血球減少（第3 級31 %、第4 級23 %）、疲倦（約56 %）、關節痛/肌痛（約39%）、掌足紅腫疼痛症候群（約64%）…等，因此，給藥時需告知病人注意藥品不良反應的發生，並提醒病人應主動告知醫師以能作適當的處置。

肆、結語
雖然大部分的臨床試驗結果都指出使用ixabepilone 治療對anthracycline 和taxane 治療有抗藥
性，或對taxane有抗藥性又不能接受進一步anthracycline 治療的轉移性或局部晚期乳癌患者時有較好的中位疾病無進展存活期及整體反應率，但在提昇中位存活期部分在統計學上卻沒有顯著的差異；然而，選擇這樣的治療方式或許對於提昇患者的生活品質部分會有所幫助。未來，隨著分子基因藥物學的發展，相信能為乳癌患者提供更多更適合的治療選擇。

伍、參考文獻：
1. 行政院衛生署國民健康局。
2. Edith A. Perez. Impact. Mechanisms and novel chemotherapy strategies for overcoming resistance to anthracyclines and taxanes in metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2009; 114:195–201.
3. Francis L, Robert B, Craig R. Fairchild, Amrita K, Richard S et al: Preclinical discovery of ixabepilone, a highly active antineoplastic agent. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 63:157–166.
4. Thomas ES, Gomez HL, Li RK et al: Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol. 2007; 25: 5210–5217.
5. Gabriel N. H, Henry L. G, Rubi K. Li, H. C. Chung, Luis E. F, et al: Analysis of overall survival from a phase III study of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with MBC resistant to anthracyclines and taxanes. Breast Cancer Res Treat 2010;122: 409–418.
6. Edith A. P , Tejal P, AlvaroM A. Efficacy of ixabepilone in ER/PR/HER2-negative(triple-negative) breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010; 21: 261–271.
7. Jiayu W. Ying F. Binghe X. Ixabepilone plus capecitabine for Chinese patients with metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66: 597–603.
8. IXEMPRA 仿單。
9. Ixabepilone. UpToDate 2011.
10. Coates A, Gebski V, Bishop JF et al: Improving the quality of life during chemotherapy for advanced breast cancer. A comparison of intermittent and continuous
treatment strategies. N Engl J Med 1987; 317: 1490–1495.